Cinco preocupaciones para el control del proceso de fabricación aséptica
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Hora de publicación:
2022-06-06
El apéndice de esterilidad de las GMP de la UE menciona que la gestión de riesgos de calidad debe implementarse completamente en la producción de medicamentos estériles. El principio de un proceso de producción aséptico es que el principio de control aséptico debe respetarse durante todo el proceso y debe llevarse a cabo desde el momento en que las materias primas para la producción ingresan al área de producción. Haga un buen trabajo de desinfección y pretratamiento en el proceso de transferencia de material. En el nuevo apéndice estéril, podemos ver que la supervisión está prestando cada vez más atención a la seguridad y la estabilidad del uso de medicamentos estériles. Prevenir la contaminación en el proceso de producción es la clave para lograr la esterilidad y la parte más importante del proceso farmacéutico.
Los medicamentos estériles generalmente se refieren a medicamentos sin la presencia de microorganismos vivos. Estéril, sin pirógeno o endotoxina bacteriana, sin partículas insolubles, alta pureza. El aseguramiento de la calidad de la esterilidad para los productos farmacéuticos estériles se centra en controlar la prevención de la contaminación microbiana, particulada y de pirógenos. Implica plantas, equipos, procesos y operaciones clave para garantizar la producción continua y estable de medicamentos calificados, minimizar los riesgos en el proceso de producción de medicamentos y prevenir la contaminación, la contaminación cruzada, la confusión y los errores.
A continuación se muestra la comprensión personal del autor del proceso de producción aséptico, para referencia de los colegas, por favor critique y corrija las deficiencias:
Preocupación 1: Proceso de esterilización y filtración
Con respecto al proceso de filtración de esterilización, una práctica común e irrazonable es que después de que el medicamento líquido llega al tanque de búfer de la máquina de llenado después de la filtración de esterilización de dos etapas, el orificio de respiración del tanque de alto nivel del medicamento líquido no está equipado con un respirador o el respirador no se ha probado para verificar su integridad. Falta de control efectivo.
Dicho diseño puede provocar la contaminación por microorganismos del tanque elevado. Para el proceso de filtración de esterilización, incluye dos aspectos: el propósito y el resultado, es decir, el propósito de un cierto paso del proceso de filtración es esterilizar, y de acuerdo con los requisitos del proceso, el fluido después de la filtración, como productos, líquidos de alimentación, soluciones tampón o microorganismos en el aire, deben eliminarse y bloquearse completamente, el líquido de alimentación filtrado debe estar libre de microorganismos vivos, entonces dicha filtración es filtración de esterilización, y el filtro utilizado también debe ser un filtro de grado de esterilización. La posición de instalación del filtro, la información relevante del filtro, el método de la prueba de integridad del filtro, la prueba de integridad y el registro antes y después de la filtración, el reemplazo, la desinfección o la esterilización del filtro y el tratamiento después de que se detecte una falla en el filtro. que debe preocupar.
Por otro ejemplo, generalmente se usa un filtro de 0.22 μm o 0.45 μm antes de la esterilización final en la producción de grandes infusiones. Aunque su propósito es esterilizar, no requiere que el material filtrado sea completamente estéril, sino que solo requiere que después de la filtración, la carga microbiana del líquido de alimentación sea inferior a un cierto valor, como 10 cfu/100 ml, y no haya bacterias resistentes al calor, por lo que este paso de filtración no es filtración de esterilización, sino "filtración de reducción de biocarga" para ser precisos.
Preocupación 2: Gestión de equipos de producción
►Si se ha confirmado la calidad del aire comprimido y la pureza del gas inerte en contacto directo con el medicamento durante la producción, y si cumple con los requisitos de producción aséptica;
►Si la gestión de los equipos de esterilización y liofilización (calor seco, calor húmedo) está en su lugar, si la sonda o el controlador de temperatura están calibrados y si la sonda de temperatura está dañada y se repara a tiempo;
►Si el equipo de liofilización tiene un dispositivo de registro automático;
►Si los registros automáticos de esterilizadores (calor seco, calor húmedo) y equipos de liofilización están archivados;
►Usando una línea de producción de enlace, o una sola máquina para macetas...
►La gestión inadecuada de los equipos relacionados con la producción puede introducir riesgos de contaminación.
Preocupación 3: La limpieza y desinfección de los equipos posteriores a la producción
►Después de que finaliza cada lote de producción y se limpia, se debe confirmar el efecto de limpieza de esta vez;
►Se debe verificar el tiempo de producción más largo de los procesos clave en la producción aséptica (tiempo de limpieza después del final de la producción, tiempo de almacenamiento más largo después de la limpieza del equipo hasta la producción) y se debe utilizar para guiar la producción;
►Limpieza, desinfección o esterilización de áreas de operación clave y equipos de producción, el SOP para la limpieza y desinfección debe ser detallado, específico y operativo; para la limpieza CIP, los parámetros operativos deben ser específicos, los parámetros de limpieza deben verificarse. Las características del producto se utilizan para diseñar parámetros de limpieza, y el proceso de limpieza generalmente contiene múltiples pasos;
►Cada paso en el proceso tiene una función y un conjunto de parámetros que se controlan dentro de los límites definidos para garantizar la eliminación efectiva de la suciedad (y los agentes de limpieza). Los detalles del proceso de limpieza pueden variar de una especie a otra y de un proceso a otro. Los parámetros clave deben poder fijarse, como el tiempo, la temperatura, la presión, el caudal, etc.
Enfoque 4: El sistema de agua
Existen defectos comunes en las empresas nacionales, y el diseño del sistema de agua no es razonable. He visto que las tuberías en el entrepiso están invertidas "几". No cumple con los requisitos de vaciado completo por gravedad. Una vez que el sistema deja de funcionar, habrá agua estancada, por lo que el riesgo de contaminación microbiana será grande.
Algunos puntos de agua están conectados a la tubería después de la válvula, y algunos puntos de agua del equipo se agregan con una válvula neumática controlada por el equipo después del punto de agua original. En la misma situación, el indicador de nivel del tanque está instalado en la parte inferior del tanque. Al vaciar, el agua en el indicador de nivel no se puede vaciar.
De esta manera, no se cumplirán los requisitos "3D" que requerimos. Esto es propicio para el crecimiento y la reproducción de microorganismos. Además, la posición de instalación del punto de detección de temperatura del sistema de circulación de agua para inyección no es razonable y no puede reflejar si el sistema realmente mantiene una circulación superior a 70 °C, y la endotoxina bacteriana en los puntos de uso clave del agua para inyección no se monitorea.
Enfoque 5: Gestión del proceso de producción aséptica
►Se deben adoptar medidas técnicas o de gestión apropiadas en el proceso de producción para evitar la contaminación y la contaminación cruzada;
►Las operaciones de producción de diferentes productos en el área limpia deben distinguirse estrictamente, y todos los materiales, equipos de producción principales y salas utilizados deben tener señales de estado;
►Se debe controlar el número total de personas que ingresan al área limpia, y se deben monitorear las condiciones sanitarias del personal y la ropa de trabajo limpia;
►Los materiales y herramientas que ingresan al área limpia deben someterse a un tratamiento de purificación correspondiente, incluida la desinfección de la superficie, la irradiación con lámpara ultravioleta y la transferencia de peróxido de hidrógeno vaporizado (VHP). El método de tratamiento debe verificarse y debe cumplir con los requisitos para su uso en el área limpia;
►Las herramientas y utensilios que se han limpiado y esterilizado deben tener un período de uso válido; las herramientas de limpieza de productos no esterilizados terminalmente deben procesarse o esterilizarse antes de introducirse en el área de operación aséptica, y deben enviarse a tiempo después del uso;
►Los desinfectantes utilizados en áreas de producción asépticas deben filtrarse de forma estéril o alcanzar un estado aséptico por otros medios, y se debe especificar el período de validez, y los agentes de limpieza y desinfectantes utilizados no deben afectar la calidad de los productos;
►El producto que se va a esterilizar y el producto esterilizado deben distinguirse claramente, y debe haber medidas para evitar confusiones.
Finalmente, los registros de producción por lotes deben ser oportunos, verdaderos y completos, y deben poder reflejar los parámetros clave del proceso de control del proceso de producción y el proceso principal de operación de producción, de modo que se pueda rastrear el proceso de producción del producto;
El registro o curva de esterilización original debe adjuntarse al registro por lotes;
El proceso de producción debe cumplir con los requisitos del proceso de producción aprobado y organizar la producción de acuerdo con los parámetros del proceso aprobado.
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