Respuesta: El grado de contaminación microbiana, es decir, la cantidad, se puede examinar de acuerdo con el método de prueba de límite microbiano en la Farmacopea; las especies de microorganismos se pueden identificar a su vez desde los siguientes aspectos:
4) Identificación bioquímica (es decir, prueba API) para identificar especies
Cuando se utiliza el método de probabilidad residual, se debe detectar el nivel de contaminación microbiana del producto antes de la esterilización, incluida la prueba de ebullición de bacterias contaminadas (por ejemplo, 100 ℃, 15 minutos) y el recuento microbiano.
El laboratorio microbiológico es esencial para los fabricantes de inyecciones, y sus funciones básicas deben incluir la prueba de límite microbiano de materias primas y auxiliares, la prueba de contaminación microbiana antes de la esterilización, la prueba aséptica del producto, la prueba de endotoxina bacteriana, la inspección dinámica del entorno de producción (recuento de partículas de aire, bacterias flotantes y bacterias sedimentadas). Los laboratorios calificados también pueden realizar el siguiente trabajo: identificación de microorganismos (se recomienda que el laboratorio central del grupo realice la identificación API), calibración de indicadores biológicos (es decir, determinación del valor D, se sugiere que el laboratorio central del grupo empresarial realice este trabajo).
¿Es necesario verificar el proceso de esterilización para el método de sobreesterilización? ¿Cuál es la diferencia entre el proceso de investigación y desarrollo del producto y la verificación en la producción real del método de probabilidad residual?
Respuesta: por supuesto, se requiere verificación. Artículo 83 del Apéndice de BPF de la UE: todos los procesos de esterilización deben verificarse. El método de probabilidad residual es el diseño del proceso de esterilización, que en sí mismo debe verificarse y confirmarse.
¿El método de sobre-eliminación asegura que no hay necesidad de pruebas de desafío microbiano?
Respuesta: La connotación del método de sobre-eliminación es que el número de microorganismos en el producto se reduce en 12 logaritmos, y la prueba de desafío microbiano es para demostrar que la probabilidad residual de microorganismos no es superior a 10-6, por lo que el método de sobre-eliminación no puede realizar pruebas de desafío microbiano.
¿El producto esterilizado final está sujeto a una verificación de equipo separada para cada variedad solicitada para su registro? ¿Es posible verificar el equipo solo una vez y otras variedades pueden ser de uso común? ¿Los datos de verificación del equipo no se pueden adjuntar a los datos de verificación de la variedad, sino solo para referencia de archivo?
Respuesta: El producto de esterilización final no necesita verificarse por separado para cada variedad solicitada para su registro. Si la variedad registrada adopta las mismas condiciones de esterilización o inferiores, solo se puede llevar a cabo la verificación del equipo en la condición de esterilización a mayor temperatura; los datos de verificación del equipo para las condiciones de esterilización de la variedad también deben adjuntarse a los datos de verificación de la variedad.
¿Puede el proceso de esterilización de formas de dosificación no líquidas, inyecciones semisólidas o en polvo calcular un valor similar a F0? ¿Puede calcular SAL? ¿Cuál es la estipulación específica?
Respuesta: No, pero se puede calcular SAL. Consulte el árbol de decisiones de la selección del proceso de esterilización de la UE.
Con respecto a la prueba de llenado del medio de cultivo, si se verifica para la línea de producción o para los productos declarados (cada producto debe llenarse en tres lotes para la verificación), ¿puedo preguntar?
(1) ¿Puede la verificación de la línea de producción reemplazar la prueba de llenado del producto declarado (variedades similares)?
(2) ¿Qué tipo de medio desea, tioglicolato y Martin modificado?
(3) ¿Se requieren tres lotes de pruebas de llenado para diferentes especificaciones de empaque en la inspección de BPF?
Respuesta: (1) La prueba de llenado simulado del medio de cultivo debe llevarse a cabo de acuerdo con diferentes productos, especificaciones de empaque y formas de empaque. Por ejemplo, si el producto es una inyección en polvo, la prueba de llenado simulado del medio generalmente llenará primero el medio líquido y luego llenará el polvo aséptico del producto simulado (como el polvo aséptico de PEG); si es una inyección aséptica o una inyección en polvo liofilizada, solo necesita llenar el medio líquido; si las especificaciones de empaque son 2 ml, 5 ml, 10 ml, entonces, incluso si el mismo producto necesita realizar su propia prueba de llenado de simulación de medio. Si el empaque está en forma de viales o de otras formas (como jeringas prellenadas, ampollas), se deben realizar pruebas de llenado simuladas de medio de cultivo respectivamente debido al uso de diferentes líneas de producción.
(1) En el trabajo específico, considerando que la prueba de llenado de simulación del medio es en realidad una verificación sistemática de toda la línea de producción, incluidos los equipos de producción, el entorno y la operación del personal, etc., si la prueba de llenado de simulación del medio se lleva a cabo con la peor condición, es decir, la botella es la más grande, la velocidad de llenado es la más lenta, el personal es el más numeroso, el tiempo es más largo que el tiempo de producción normal, etc., entonces la prueba de llenado de simulación del medio de cada producto, cada especificación también se puede llevar a cabo sin necesidad; si no es la peor condición, debe llevarse a cabo la condición, debe llevarse a cabo según el producto.
(2) Generalmente se utiliza un medio de amplio espectro para promover el crecimiento de bacterias grampositivas, gramnegativas, levaduras y mohos, como el medio de triptosa de soja, y el medio anaeróbico solo se utiliza en circunstancias especiales.
(3) Solo en el momento de la primera verificación, cada especificación requiere tres pruebas consecutivas de llenado de simulación media exitosas, seguidas de dos veces posteriores al año y un lote de pruebas de llenado de simulación media cada vez.
30: ¿Es factible observar el efecto aséptico del filtro en el proceso de desinfección e instalación en la prueba de llenado del medio, después de esterilizar el medio, antes del llenado, y luego filtrarlo a través de la membrana del filtro?
R: la prueba de llenado del medio es una investigación del grado de garantía aséptica de todos los pasos, incluida la filtración aséptica. Se recomienda que el medio se prepare y se utilice directamente en los procesos de filtración aséptica y llenado posterior. En la práctica, se debe prestar atención para evitar que las partículas insolubles bloqueen el filtro.
31: ¿Cuántos lotes de pruebas de llenado de medio se revalidan dos veces al año cada año?
R: para la revalidación anual de un producto, la práctica habitual es realizar pruebas de llenado de medio dos veces al año, cada lote.
32: El tiempo de cultivo estéril de la edición 2005 de la Farmacopea China ha cambiado a 14 días. ¿También es necesario extender la prueba de cultivo a dos temperaturas después de que el medio se simule y llene?
R: el tiempo total de cultivo no debe ser inferior a 14 días. Se puede dividir en dos temperaturas (22,5 grados y 32,5 grados) durante al menos 7 días, o una temperatura (22,5 grados) para el cultivo directo.
33. Explique qué método estadístico se utiliza y cómo calcular la tabla.
Respuesta: la explicación detallada de la fórmula de cálculo, puede referirse a la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos, Departamento de Supervisión de Seguridad de Medicamentos y Centro de Administración de Certificación de Medicamentos organizado por la "Guía de Verificación de Producción de Medicamentos (2003)" (Prensa de la Industria Química) un libro 258.
Hay dos métodos de cálculo. Uno es usar la fórmula aproximada de la distribución de Poisson, es decir, P (X> 0) = 1- e-Np> 0.95, donde P es el límite de confianza, N es el número de botellas o lotes simulados, 0.1% (probabilidad de contaminación)
El otro método es una fórmula binomial más precisa, es decir, P (X> 0) = 1- (1-X), donde P es el límite de confianza, N es el número de botellas o lotes y 0.1% (probabilidad de contaminación)
En la página 259 del libro, hay una tabla sobre la relación entre la cantidad de empaque simulado, la cantidad de contaminación y la probabilidad de contaminación en un empaque simulado con un límite de confianza del 95%.
34: En la quincuagésima novena película en la página 72 del folleto, se menciona que las diferencias en los procedimientos de llenado de medio en las similitudes y diferencias en la verificación del proceso de inyecciones en polvo, inyecciones en polvo liofilizadas e inyecciones de pequeño volumen son principalmente qué, cómo, dónde y desde dónde terminar?
Respuesta: para la inyección de polvo aséptico, la forma de llenado del medio tiene cierta particularidad, si se quiere preparar polvo aséptico simulado, agregar medio líquido a la botella con una jeringa después del empaque; o dividir el polvo de medio aséptico por separado, agregar agua de inyección estéril con una jeringa después de la finalización. Sin embargo, el propósito es investigar el grado de garantía aséptica de todo el proceso de empaque aséptico.
35: ¿Cómo verificar el sellado de los contenedores?
R: los métodos físicos y microbiológicos se utilizan a menudo para verificar el sellado del contenedor. La detección física tiene muchas ventajas, como alta sensibilidad, uso conveniente, detección rápida y bajo costo. Durante el período de validez del producto, los métodos de prueba física se pueden utilizar para determinar si la integridad del empaque cumple con los requisitos prescritos. Una razón importante para las pruebas de integridad del empaque es garantizar que los productos asépticos permanezcan estériles.
Por lo tanto, en la etapa de investigación y desarrollo del empaque del producto, debemos considerar el uso de una prueba de invasión microbiana o un método de prueba física que haya sido probado y sea más efectivo que la detección microbiana para detectar la integridad del empaque del producto. Sin embargo, para la prueba de estabilidad del producto en el período efectivo, es difícil llevar a cabo la prueba de invasión microbiana, por lo que se sugiere adoptar el método de detección física. La prueba de invasión microbiana es una prueba desafiante para la integridad del contenedor / sistema de sellado de esterilización final. En la prueba de verificación, tome el frasco de infusión o el frasco de cilina (vial), llénelo en el medio y esterilice el tapón y la tapa en la línea de producción normal. Luego, la superficie de sellado del contenedor se sumergió en una solución de alta concentración de bacterias en movimiento, y se extrajo la invasión de microorganismos, se cultivó y se verificó para confirmar la integridad del sistema de sellado del contenedor. Al mismo tiempo, se necesitaba una prueba de control positivo para confirmar la capacidad de crecimiento del medio de cultivo.
36: En el uso de inmersión microbiana para la verificación del sellado del contenedor, ¿por qué quitar la tapa de aluminio con anticipación, después de quitar la tapa de aluminio, solo hay un tapón de goma, por lo que en el curso de la prueba habrá una fuga de líquido y afectará los resultados de la verificación?
R: la eliminación de la tapa de aluminio es para crear una condición más estricta. En la conferencia, se toma como ejemplo la inyección de polvo liofilizado. Por lo general, hay un alto vacío en el contenedor, lo que no causará fugas. El probador puede juzgar si la eliminación de la tapa de aluminio es aplicable de acuerdo con las características de su producto.
37: En la validación de la capacidad de sellado, como la validación de tambores de aluminio, los resultados no se pueden observar mediante la verificación del medio. ¿Hay algún otro método?
R: para los contenedores de materias primas asépticas, se recomienda probar métodos físicos, como la infiltración de salmuera.
38: ¿Cuál es la cantidad general de muestreo por validación de fugas y cuál es el período de revalidación?
Respuesta: se pueden tomar al menos 10 botellas del principio, medio y final de la línea de glándula para realizar la prueba, la verificación inicial debe investigar la propiedad de sellado de diferentes tiempos en el período de validez, y luego verificar que se puede llevar a cabo una vez al año.
39: Hay requisitos en las pautas de validación para la verificación de la capacidad de sellado de productos de infusión grandes, pero no hay requisitos para productos sub-pack y liofilizados. ¿No es necesario verificar la capacidad de sellado?
R: inyección de gran volumen, inyección de pequeño volumen, inyección de polvo debe ser verificación de sellado del contenedor.
40: ¿Se requieren pruebas de estanqueidad del contenedor en todas las formulaciones de inyección, como ampollas y frascos de solución salina?
R: La prueba de sellado del contenedor debe llevarse a cabo en todas las formas de dosificación de inyección, como ampollas y frascos de solución salina. Sin embargo, los métodos utilizados son diferentes. El método de prueba física se utiliza generalmente en ampollas, y los métodos físicos y microbiológicos se utilizan en frascos de cilina.
